Από τους μυθικούς χρόνους ο ρόλος της περιοχής του Νομού Σερρών ήταν ενεργός. Διάσημος ήταν στο Νομό Σερρών κατά την εποχή αυτή ο Συλέας, βασιλιάς που ζούσε στην περιοχή του Παγγαίου. Θεωρείται ότι η περιοχή της Νέας Ζίχνης αντιστοιχεί στο Αρχαίο βασίλειο του Συλέα, ο οποίος υποχρέωνε τους διαβάτες να δουλεύουν στους αμπελώνες του.
Σ’ ένα σατυρικό δράμα ο Ευριπίδης σε μια παραλλαγή του ίδιου μύθου, παρουσιάζει τον Ηρακλή να έχει πουληθεί ως δούλος στο Συλέα. Τότε εκείνος έστειλε τον ήρωα στους αμπελώνες του, αλλά ο Ηρακλής κατέστρεψε όλα τα κτήματα, τα φορτώθηκε στους ώμους του και τα μετέφερε στα ανάκτορα του Συλέα.
Εκεί σκότωσε τον καλύτερο ταύρο, άνοιξε το καλύτερο βαρέλι με κρασί, κατασκεύασε ένα τραπέζι στις πύλες των ανακτόρων και στη συνέχεια υποχρέωσε το Συλέα να τον σερβίρει με δουλοπρέπεια.
Τα Βόδια του Γηριόνη
Ως δέκατο άθλο ο Ηρακλής διατάχθηκε από τον Ευρυσθέα να οδηγήσει στις Μυκήνες από την Ερύθεια, ένα απομονωμένο νησί στον Ωκεανό, τα βόδια του βασιλιά Γηρυόνη, γιου του Χρυσάορα και της Καλλιρρόης.
Μετά από μακρά και περιπετειώδη πορεία στις χώρες της Μεσογείου, και αφού μονομάχησε με τον Γηρυόνη στις ακτές του ποταμού Ανθεμούντα, έφτασε στις ιωνικές ακτές της Ελλάδας, όπου μια βοϊδόμυγα, σταλμένη από την Ήρα, τρέλανε το κοπάδι και το έκανε να διασκορπιστεί στα βουνά της Θράκης.
Ο Ηρακλής κατηγόρησε τον Στρυμόνα, ότι δυσκόλεψε το έργο του να συγκεντρώσει τα ζώα. Τον γέμισε λοιπόν με πέτρες, και από τότε ο ποταμός έπαψε να είναι πλωτός (Απολλόδ. 2.112).
Σύμφωνα με άλλη εκδοχή του μύθου, ο Ηρακλής δεν μπορούσε να διασχίσει τον ποταμό επειδή δεν υπήρχε πέρασμα.
Έριξε λοιπόν τεράστιους βράχους εμποδίζοντας τα πλοία να τον διαπλέουν. Κατά μία άλλη εκδοχή οι κάτοικοι του κάμπου των Σερρών, παραπονέθηκαν στον ήρωα Ηρακλή όταν επέστρεφε από τη Θράκη, για τις μεγάλες ζημιές που τους προκαλούσε ο ποταμός Στρυμόνας με τις συχνές πλημμύρες του.
Ο Ηρακλής τότε διευθέτησε την κοίτη και απάλλαξε τους κατοίκους από τις φοβερές καταστροφές. Οι κάτοικοι της περιοχής, που διασχίζει ο ποταμός Στρυμόνας τον θεωρούσαν Θεό. Στο Μουσείο της Αμφίπολης υπάρχει ανάλογο αρχαίο νόμισμα.
Σε οξυπύθμενο μελανόμορφο αμφορέα του Kopenhagen (ιδιωτική συλλογή) του 480/470 ο Ηρακλής βρίσκεται στον κήπο των Εσπερίδων μαζί με τους ποτάμιους θεούς Ωκεανό, Στρυμόνα, Νείλο (ΝΙΛΟΣ).
Η παράσταση καταδεικνύει προφανώς τον πλούτο της περιοχής – είναι γνωστά τα δάση της – που παρείχαν την αναγκαία ξυλεία για τη ναυπηγική. Εξάλλου, μία από τις πιο μεγάλες και περίφημες πόλεις της Μακεδονίας ήταν η Αμφίπολη, 4,5 περίπου χιλιόμετρα από τις εκβολές του Στρυμόνα.