Εκφύλιση Ωχράς Κηλίδας: Ένα φάρμακο που εγκρίθηκε το 2019 για τον εκφυλισμό της ωχράς κηλίδας προκάλεσε προφανώς σπάνιες παρενέργειες στον αμφιβληστροειδή λόγω των αλληλεπιδράσεών του με το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα, κατέληξαν δύο νέες μελέτες. Το φάρμακο, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που ονομάζεται brolucizumab, αναπτύχθηκε από τον ελβετικό φαρμακευτικό κολοσσό Novartis AG για μια πάθηση των ματιών γνωστή ως υγρή ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, ή απλά, AMD.
Η διαταραχή αποτελεί κύρια αιτία απώλειας της όρασης σε άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω. Η υγρή ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας AMD όχι μόνο προκαλεί σοβαρή θόλωση, αλλά χαρακτηρίζεται από ένα τυφλό σημείο στο κέντρο του αμφιβληστροειδούς, την ωχρά κηλίδα του ματιού. Η διαταραχή χαρακτηρίζεται από υπερανάπτυξη ανώμαλων αιμοφόρων αγγείων που διαρρέουν στην ωχρά κηλίδα. Η βρολουκιζουμάμπη αναπτύχθηκε για να στοχεύει ειδικά τη βλαβερή υπερανάπτυξη. Το φάρμακο είναι εγκεκριμένο σε περισσότερες από 70 χώρες, αλλά ενώ κρίθηκε ασφαλές στις δοκιμές πριν από την έγκριση, εμφανίστηκαν αναφορές λίγους μήνες μετά την κυκλοφορία του, οι οποίες σημείωναν σπάνιες διαταραχές του αμφιβληστροειδούς σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το φάρμακο. Αυτές οι παρενέργειες επηρέασαν κατ’ εκτίμηση το 2,1% των ασθενών, σύμφωνα με στοιχεία του περιοδικού Science Translational Medicine. Οι επιστήμονες σε δύο ερευνητικά κέντρα της Novartis ξεκίνησαν έρευνες για να προσδιορίσουν τι πήγε στραβά. Οι έρευνες αυτές πραγματοποιήθηκαν στα Ινστιτούτα Βιοϊατρικής Έρευνας της Novartis στη Βασιλεία της Ελβετίας και στο Κέιμπριτζ της Μασαχουσέτης. Οι επιστήμονες στη μία μελέτη εξέτασαν δείγματα ορού και στην άλλη δημιούργησαν μοντέλα των φλεγμονωδών καταστάσεων που αντιμετώπιζαν οι ασθενείς. Ο μοναδικός στόχος της έρευνας σε δύο ηπείρους ήταν να αντιμετωπιστεί το μυστήριο που κρύβεται πίσω από το γιατί αυτό το φάρμακο συνδέθηκε με παρενέργειες στον αμφιβληστροειδή σε ορισμένους ασθενείς, ενώ η πλειονότητα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το φάρμακο δεν αντιμετώπιζε προβλήματα. “Τον Οκτώβριο του 2019, η Novartis κυκλοφόρησε το brolucizumab, ένα μόριο μεταβλητού θραύσματος μονής αλυσίδας που στοχεύει στον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα Α, για τη θεραπεία της νεοαγγειακής ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας”, έγραψε η Anette C. Karle από το τμήμα βιοϊατρικής έρευνας της εταιρείας στη Βασιλεία. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας Α (VEGF-A) είναι μια πρωτεΐνη σηματοδότησης με πολλαπλές δραστηριότητες, μία από τις οποίες είναι η προτροπή για την ανάπτυξη ανώμαλων αιμοφόρων αγγείων. Η υγρή ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας AMD προκαλείται από ανώμαλα αιμοφόρα αγγεία που αναπτύσσονται στο στρώμα του ματιού που ονομάζεται χοριοειδής, το οποίο βρίσκεται κάτω από τον φωτοευαίσθητο αμφιβληστροειδή. Η υπερανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων οδηγεί σε απώλεια της όρασης στην υγρή ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας AMD.
Γράφοντας στην Science Translational Medicine (Επιστημονική Mεταφρασμένη Iατρική), ο Karle σημείωσε ότι οι ασθενείς που δεν τα πήγαν καλά με το φάρμακο ανέπτυξαν μαρτυρικές παθήσεις του ματιού. “Το 2020, αναφέρθηκαν σπάνιες περιπτώσεις αγγειίτιδας του αμφιβληστροειδούς και/ή απόφραξης των αγγείων του αμφιβληστροειδούς, συχνά κατά τους πρώτους μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας, γεγονός που συνάδει με μια πιθανή ανοσολογική παθοβιολογία”, σημείωσε ο Karle, επικεφαλής συγγραφέας μιας από τις νέες μελέτες. Η αγγειίτιδα του αμφιβληστροειδούς είναι μια φλεγμονώδης κατάσταση που επηρεάζει τα αιμοφόρα αγγεία του αμφιβληστροειδούς, του φωτοευαίσθητου ιστού στο πίσω μέρος του ματιού. Η πιο ύπουλη πτυχή της αγγειίτιδας του αμφιβληστροειδούς είναι η ανώδυνη απώλεια της όρασης. Η απόφραξη των αγγείων του αμφιβληστροειδούς, από την άλλη πλευρά, προκαλείται από απόφραξη των φλεβών που απομακρύνουν το αίμα από τον αμφιβληστροειδή. Η απόφραξη μπορεί να οδηγήσει σε οίδημα -κατακράτηση υγρών- στην ωχρά κηλίδα. Αυτό το παγιδευμένο υγρό συσσωρεύεται όχι μόνο μέσα στον αμφιβληστροειδή αλλά και κάτω από αυτόν, οδηγώντας σε ταχεία και σοβαρή απώλεια της οπτικής οξύτητας. Σύμφωνα με την έρευνα του Karle και των συνεργατών του, οι διαταραχές του αμφιβληστροειδούς ήταν “ασύμβατες με προκλινικές μελέτες σε πιθήκους cynomolgus που δεν έδειξαν ενδοφθάλμια φλεγμονή, αγγειίτιδα του αμφιβληστροειδούς ή απόφραξη του αμφιβληστροειδούς που σχετίζεται με το φάρμακο, παρά την παρουσία προϋπαρχόντων και εκ της θεραπείας αντιφαρμακευτικών αντισωμάτων σε ορισμένα πειραματόζωα”. Ωστόσο, ένας μικρός αριθμός ασθενών στην κλινική δοκιμή εμφάνισε τις δύο φλεγμονώδεις καταστάσεις μετά τη θεραπεία με brolucizumab. Για να κατανοήσουν γιατί το φάρμακο δεν λειτούργησε σε ορισμένους ασθενείς, η Karle και οι συνεργάτες της συνέκριναν δείγματα ορού από επιλεγμένες ομάδες: πρωτεύοντα θηλαστικά, υγιείς εθελοντές που δεν έλαβαν θεραπεία και 28 ασθενείς από τις κλινικές δοκιμές που εμφάνισαν αγγειίτιδα του αμφιβληστροειδούς ή απόφραξη των αγγείων του αμφιβληστροειδούς μετά από θεραπεία με brolucizumab.
Οι αναλύσεις ορού αποκάλυψαν ότι η ανοσολογική απόκριση έναντι της βρουλουκιζουμάμπης ήταν προϋπόθεση και για τις δύο παρενέργειες, διότι μόνον οι ασθενείς με αγγειίτιδα του αμφιβληστροειδούς ή απόφραξη των αγγείων του αμφιβληστροειδούς εμφάνισαν ισχυρές αποκρίσεις Τ-κυττάρων στη θεραπεία. Το ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών επιτέθηκε στον αμφιβληστροειδή τους μετά τη θεραπεία με το φάρμακο. Σε μια δεύτερη μελέτη, που επίσης αναφέρθηκε στο Science Translational Medicine, ο Dr. Jeffrey Kearns και οι συνεργάτες του υιοθέτησαν μια μεθοδική προσέγγιση για να διευκρινίσουν πώς ο οργανισμός μπορεί να απελευθερώσει φλεγμονώδεις δυνάμεις μετά από θεραπεία με brolucizumab. Η ομάδα του Kearns, που εδρεύει στο Cambridge της Μασαχουσέτης και στη Βασιλεία της Ελβετίας, ενσωμάτωσε δομική μοντελοποίηση, ανοσολογική ανάλυση και άλλες τεχνικές για να διερευνήσει τα βαθύτερα αίτια της αγγειίτιδας του αμφιβληστροειδούς και της απόφραξης των αγγείων του αμφιβληστροειδούς. “Η παρουσία αντιφαρμακευτικών αντισωμάτων σε αυτούς τους ασθενείς οδήγησε στην αρχική υπόθεση ότι τα ανοσοποιητικά σύμπλοκα θα μπορούσαν να είναι οι βασικοί μεσολαβητές”, έγραψε ο Kearns, ερευνητής στα Ινστιτούτα Βιοϊατρικής Έρευνας της Novartis στο Κέιμπριτζ και επικεφαλής συγγραφέας της δεύτερης μελέτης. “Αν και ο σχηματισμός αντισωμάτων κατά των φαρμάκων και ανοσοσυμπλεγμάτων μπορεί να αποτελεί προϋπόθεση, άλλοι παράγοντες πιθανόν να συμβάλλουν στο να εμφανίζουν ορισμένοι ασθενείς αγγειίτιδα του αμφιβληστροειδούς ή απόφραξη των αγγείων του αμφιβληστροειδούς, ενώ η συντριπτική πλειονότητα δεν εμφανίζει”. Ο Kearns και οι συνεργάτες του μελέτησαν τις επιδράσεις της brolucizumab σε ένα μοντέλο συστημικής φαρμακολογίας που μιμείται τις συνθήκες στο μάτι. Η χρήση του μοντέλου επέτρεψε στους ερευνητές να εντοπίσουν διάφορους παράγοντες που καθοδηγούσαν τις αλληλεπιδράσεις της θεραπείας με τα ανοσοκύτταρα. Οι παράγοντες αυτοί περειλάμβαναν έναν γραμμικό επίτοπο στο φάρμακο που μοιράζεται με πρωτεΐνες βακτηρίων του εντέρου και την εμφάνιση μη εγγενών παραγώγων της βρουλιζουμάμπης μετά από 13 εβδομάδες. Αυτές οι εκδηλώσεις οδήγησαν στο σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων μεταξύ της βρουλουκιζουμάμπης και αντισωμάτων κατά του φαρμάκου. Οι Karle και Kearns, μαζί με τους συναδέλφους τους, προειδοποιούν ότι απαιτείται περισσότερη δουλειά για πιο οριστικές απαντήσεις. Και οι δύο ερευνητές σημειώνουν ότι μπορεί να παίζουν ρόλο και άλλοι άγνωστοι παράγοντες, καθώς τα πειράματά τους περιορίστηκαν από την έλλειψη ενδοφθάλμιων κλινικών δειγμάτων και την έλλειψη γενετικών παραγόντων κινδύνου.