COVID-19: Η συνεχής εξέλιξη νέων παραλλαγών της COVID-19 καθιστά κρίσιμο για τους κλινικούς γιατρούς να έχουν πολλαπλές θεραπείες στο οπλοστάσιό τους για τη θεραπεία των ανθεκτικών στα φάρμακα λοιμώξεων. Οι ερευνητές ανακάλυψαν τώρα ότι μια νέα κατηγορία φαρμάκων από το στόμα που δρα απευθείας στα ανθρώπινα κύτταρα μπορεί να αναστείλει ένα ευρύ φάσμα παθογόνων στελεχών SARS-CoV-2.
Στην πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη τους, η ομάδα βρήκε έναν νέο μηχανισμό μέσω του οποίου ενεργοποιείται το γονίδιο που εκφράζει το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης-2 (ACE-2) – τον κυτταρικό υποδοχέα στον οποίο προσδένεται ο SARS-CoV-2 ώστε να εισέλθει και να μολύνει το κύτταρο.
Διαπίστωσαν επίσης ότι μια κατηγορία φαρμάκων που χορηγούνται από το στόμα και βρίσκονται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους μπορεί να μπλοκάρει αυτή τη διαδρομή και ενδεχομένως να αποτελέσει θεραπευτικό μέσο για όλες τις παραλλαγές του SARS-CoV-2, καθώς και για τυχόν νεοεμφανιζόμενους ιούς που μοιάζουν με τον SARS. Η ομάδα δημοσίευσε τα ευρήματά της στο επιστημονικό περιοδικό Γενετική της Φύσης (Nature Genetics).
“Λόγω των ανθεκτικών στα φάρμακα παραλλαγών, έχουμε μείνει μόνο σε ένα φάρμακο, το Paxlovid, όσον αφορά τις από του στόματος επιλογές μας”, λέει ο Craig Wilen, MD, Ph.D., αναπληρωτής καθηγητής εργαστηριακής ιατρικής και ανοσοβιολογίας και μέλος του Yale Cancer Center. “Η στόχευση αυτών των κύριων ρυθμιστικών συμπλεγμάτων συμπληρώνει τις υπάρχουσες προσεγγίσεις και καλύπτει την ανάγκη για μια νέα κατηγορία φαρμάκων που μπορεί να αξιοποιηθεί για να βοηθήσει στην καταπολέμηση της αντίστασης στα φάρμακα και των λοιμώξεων”. Ο Wilen και ο Cigall Kadoch, Ph.D., του Ινστιτούτου Καρκίνου Dana-Farber, ήταν συν-συντάκτες της μελέτης.
Οι ερευνητές εντοπίζουν τα σύμπλοκα mSWI/SNF και ως πιθανούς αντι-ιικούς στόχους. Σε προηγούμενη μελέτη που δημοσιεύθηκε το 2021, η ομάδα του Wilen στο Yale πραγματοποίησε γενετικό έλεγχο για να εντοπίσει παράγοντες του ξενιστή που είναι απαραίτητοι για τη μόλυνση από τον SARS-CoV-2. Ένας από τους βασικούς παράγοντες ήταν το σύμπλεγμα αναδιαμόρφωσης της χρωματίνης mSWI/SNF (mMWI/SNF, που ονομάζεται επίσης BAF), μια ομάδα από πάνω από δώδεκα πολύ συντηρημένες πρωτεΐνες που επιτρέπουν σε ορισμένα γονίδια να ενεργοποιούνται. “Σε εκείνο το σημείο, δεν το είχα ακούσει ποτέ στο πλαίσιο της λοίμωξης από ιούς και δεν μπορούσαμε να καταλάβουμε γιατί ήταν σημαντικό για τους κορωνοϊούς”, λέει ο Wilen.
Έτσι, η ομάδα συνεργάστηκε με ειδικούς σε αυτό το σύμπλεγμα, το εργαστήριο Kadoch στο Ινστιτούτο Καρκίνου Dana-Farber και την Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ για να ανακαλύψει πώς το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα δρα ώστε να κάνει τα κύτταρα ευάλωτα στη μόλυνση και αν τα νεοεμφανιζόμενα φάρμακα κατά αυτών των συμπλεγμάτων θα μπορούσαν να αναχαιτίσουν την ιογενή μόλυνση. Τη στιγμή που ξεκίνησαν το συνεργατικό τους έργο, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ είχε εγκρίνει έξι θεραπείες μονοκλωνικών αντισωμάτων για επείγουσα χρήση, ωστόσο, καμία από αυτές τις θεραπείες δεν λειτουργεί κατά των νεότερων παραλλαγών Omicron.
Αυτό αφήνει στους κλινικούς γιατρούς το remdesivir, το οποίο μπορεί να χορηγηθεί μόνο μέσω ενδοφλέβιας χορήγησης, περιορίζοντας τη χρήση του- το molnupiravir, ένα από του στόματος φάρμακο που λειτουργεί παρόμοια με το remdesivir αλλά έχει μόνο 30 τοις εκατό αποτελεσματικότητα- και το Paxlovid, ένα από του στόματος αντιικό φάρμακο που λειτουργεί μέσω της αναστολής της πρωτεάσης του ιού. Το Paxlovid, λέει ο Wilen, είναι ο βασικός πυλώνας της τρέχουσας θεραπείας.
“Είναι ένα σπουδαίο φάρμακο που λειτουργεί καλά, αλλά έχει εμφανιστεί κάποια αντίσταση στα φάρμακα σε αυτό”, λέει. “Και επί του παρόντος, αυτό είναι το μόνο φάρμακο στην εργαλειοθήκη μας που μπορούμε να δώσουμε σε από του στόματος μορφή”.
Η συρρίκνωση των αποτελεσματικών θεραπειών υπογραμμίζει περαιτέρω την κρίσιμη ανάγκη για μια νέα κατηγορία φαρμάκων που θα προστεθεί στην εργαλειοθήκη, και ιδανικά, αυτά που είναι λιγότερο ευαίσθητα σε μηχανισμούς ανθεκτικότητας ταχείας δράσης.
Ο αποκλεισμός του mSWI/SNF προστατεύει τα κύτταρα από τον SARS-CoV-2
Πρώτον, η ομάδα ανακάλυψε ότι η διακοπή των συμπλόκων mSWI/SNF εμπόδιζε την είσοδο του ιού στα ανθρώπινα κύτταρα. Επειδή το mSWI/SNF είναι γνωστό ότι ρυθμίζει την ενεργοποίηση και απενεργοποίηση γονιδίων, υπέθεσαν στη συνέχεια ότι μπορεί επίσης να παίζει ρόλο στην ενεργοποίηση του υποδοχέα ACE-2. Στη συνέχεια, αποκάλυψαν τον μηχανισμό της: η mSWI/SNF συνδέεται με μια άλλη πρωτεΐνη που ονομάζεται HNF1A, έναν παράγοντα μεταγραφής, ο οποίος την κατευθύνει στο γονίδιο που κωδικοποιεί το ACE-2.
Με τη διακοπή των συμπλόκων mSWI/SNF, το κύτταρο δεν μπορούσε πλέον να παράγει ACE-2 και έγινε ανθεκτικό στη μόλυνση από οποιονδήποτε ιό που χρησιμοποιεί αυτόν τον υποδοχέα. Αυτό περιλαμβάνει πολλούς κορωνοϊούς. Οι αναστολείς μικρών μορίων που στοχεύουν στο mSWI/SNF έχουν ήδη αναπτυχθεί από την εταιρεία Foghorn Therapeutics, την οποία ίδρυσε ο Kadoch, και βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές φάσης Ι ως θεραπευτικό μέσο για διάφορους καρκίνους. Οι Wilen και Kadoch διαπίστωσαν ότι αυτή η κατηγορία φαρμάκων ήταν αποτελεσματική έναντι πολλαπλών παραλλαγών του SARS-CoV-2 -συμπεριλαμβανομένου ενός στελέχους ανθεκτικού στη ρεμδεσιβίρη που απομονώθηκε από έναν ασθενή του Yale- χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες στο κύτταρο. “Πρόκειται για απόδειξη της αρχής ότι αυτό μπορεί να αποτελέσει ένα πραγματικά σημαντικό εργαλείο πρώτης ή δεύτερης γραμμής για την καταπολέμηση της αντοχής στα φάρμακα”, λέει ο Wilen. “
Περαιτέρω, αυτό μιλάει για τις ευρείες, πολλαπλών ασθενειών δυνατότητες φαρμακολογικής διαμόρφωσης των συμπλόκων αναδιαμόρφωσης της χρωματίνης”, λέει ο Kadoch. “Αυτές οι μοριακές μηχανές βρίσκονται στην κορυφή της πυραμίδας στη ρύθμιση των προγραμμάτων γονιδιακής έκφρασης που παρεκκλίνουν σε πολλές διαφορετικές ανθρώπινες ασθένειες – βρισκόμαστε μόλις στην κορυφή του παγόβουνου για τον εντοπισμό και τη διερεύνηση της χρησιμότητάς τους”
Ο Wilen πιστεύει ότι τα φάρμακα σε αυτές τις κλινικές δοκιμές μπορούν δυνητικά να επαναπροσδιοριστούν ώστε να αναστέλλουν τόσο τους σημερινούς όσο και τους μελλοντικούς κορωνοϊούς. Επιπλέον, οι Wilen και Kadoch ελπίζουν ότι η εργασία αυτή μπορεί να δώσει πληροφορίες σχετικά με το γιατί ορισμένοι άνθρωποι και συγκεκριμένοι τύποι κυττάρων μπορεί να είναι πιο ευαίσθητοι στον κορωνοϊό από άλλους. “Χρειάζεται μελλοντική εργασία για να εξεταστεί η υποκείμενη βιολογία του γιατί ορισμένοι άνθρωποι είναι ασυμπτωματικοί, ενώ άλλοι εμφανίζουν σοβαρή λοίμωξη και θάνατο”, λέει ο Wilen.
Η COVID-19 δεν θα είναι το τελευταίο σοβαρό ξέσπασμα ιού. Το εργαστήριο του Wilen μελετά τους κορωνοϊούς που κυκλοφορούν στις άγριες νυχτερίδες, οι οποίες πιστεύει ότι ενέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο να μολύνουν τον άνθρωπο και να προκαλέσουν την επόμενη πανδημία. Πολλοί από αυτούς τους ιούς χρησιμοποιούν τον ACE-2 ως υποδοχέα, πράγμα που σημαίνει ότι αυτή η νέα μελέτη μπορεί να είναι το κλειδί για την επιβράδυνση ή τη διακοπή της επόμενης επιδημίας. “Θα έχουμε άλλη μια πανδημία, είτε σε λίγα χρόνια είτε σε μια δεκαετία.
Και δεν είμαστε επαρκώς προετοιμασμένοι γι’ αυτό”, λέει ο ίδιος. “Ο καλύτερος τρόπος για να προετοιμαστούμε είναι να έχουμε όσο το δυνατόν περισσότερα εμβόλια και φάρμακα έτοιμα, ώστε να μπορέσουμε να καταπολεμήσουμε την επιδημία έγκαιρα και με τη μέγιστη δυνατή αποτελεσματικότητα”.